介紹

據估計，2021年全球20-79歲人群的糖尿病患病率為10.5%，涉及約5.366億人(Sun et al.， 2022)。此外，到2045年，這一比例可能會上升到12.2%，約有7.832億人患有糖尿病(Sun et al.， 2022)。除了遺傳易感性和不健康的生活方式外，空氣汙染也是糖尿病發生發展的重要誘發因素(Tao et al.， 2015)。空氣汙染影響機體的葡萄糖耐量、胰島素敏感性和血脂濃度，可能導致II型糖尿病(T2D)及其相關後遺症的發生(Eze et al.， 2015;Chen et al.， 2016;莊等人，2010)。有研究發現，O3與人群中糖尿病的發病率呈正相關，也可能作為獨立因素在糖尿病的發生發展中發揮作用(Orioli et al.， 2018;Wang et al.， 2022)。此外，O3汙染近年來一直在增加。2000年至2019年，全球74%的城市夏季O3的日更大8 h值上升(年平均上升0.6%)(Sicard et al.， 2023)。考慮到人體接觸O3的必然性，吸入O3對機體糖脂代謝的影響是值得研究的。

毒理學研究表明，O3暴露會影響主要器官調節代謝的功能，導致葡萄糖耐受不良和高脂血症(Shore, 2019)。肝髒是哺乳動物調節糖代謝的主要器官，與其他器官一起維持血糖穩態。O3暴露導致大鼠肝髒糖脂代謝相關應激激素異常釋放，糖脂代謝相關基因mRNA表達發生改變(Miller et al.， 2015,2016a)。然而，具體的生物學過程尚未闡明。

值得注意的是，肝髒的大多數代謝和分泌功能似乎是由晝夜節律調節的，包括葡萄糖代謝(Reinke和Asher, 2016)。流行病學研究和實驗證據表明，晝夜節律的中斷或擾動會增加患各種肝髒疾病的風險，甚至可能導致糖尿病、肥胖、代謝綜合征和癌症(Bray和Young, 2009;Froy, 2010;Sahar and Sassone-Corsi, 2009)。哺乳動物的晝夜節律是由一個核心的轉錄和翻譯反饋回路控製的。編碼核心時鍾機製的基因主要包括腦和肌肉類art蛋白1 (Bmal1)、晝夜運動輸出周期kaput (clock)、周期(Per)和隱色素(Cry) (Takahashi, 2017)。這些中心時鍾基因的定期振蕩活動負責代謝功能的日常節律。

先前的研究發現，Bmal1或Clock基因敲除小鼠出現低血糖、糖耐量受損和胰島素敏感性降低(Marcheva et al.， 2010;Rudic et al.， 2004)。負調節因子Per2和Cry也被證明對維持葡萄糖代謝穩態至關重要(Doi et al.， 2010;Froy, 2010;Yang等人，2009)。此外，越來越多的證據表明，生物體對外源物質的反應可能會破壞其自身的晝夜節律，並導致一係列不良後果(Prokkola和Nikinmaa, 2018)。3,3 ' 4,4 '， 5-五氯聯苯(PCB126)和環境細顆粒物(PM2.5)等環境汙染物不僅會損害小鼠肝髒的晝夜節律振蕩，還會導致糖脂代謝紊亂(Li et al.， 2020;Shen等人，2019)。鑒於肝髒自主生物鍾在維持肝髒糖脂代謝穩態中的重要作用，o3誘導的糖代謝改變是否與晝夜節律有關還有待驗證。

本研究的目的是:(1)研究O3是否會引起小鼠肝髒損傷或葡萄糖代謝變化，(2)確定O3是否會引起小鼠肝髒晝夜節律的改變，(3)進一步闡明O3誘導的葡萄糖代謝變化與晝夜節律的關係。

Circadian rhythm disturbances involved in ozone-induced glucose metabolism disorder in mouse liver 

Yaru Zhang , Zhipeng Yan , Nan Nan , Guohua Qin *, Nan Sang 

College of Environment and Resource, Research Center of Environment and Health, Shanxi University, Taiyuan, Shanxi 030006, People’s Republic of China